即位初，高湛把迎立他有大功的族叔祖平秦王高归彦外放为冀州刺史。不久，高归彦在冀州造反，高湛派大军围城，擒获高归彦，押至邺城，“载以露车，衔枚面缚，并子孙十五人皆弃市”。

　　群臣之中，高湛最宠信侍中和士开。这位和士开先祖本是西域胡商，原姓素和，后来留居临漳，渐渐定居中原。高湛未即位时喜好握槊(一种棋戏)，和士开善于此道，于是两人便为好友。“加以倾巧便僻，又能善谈胡琵琶，因致亲宠”。当时，和士开奉承高湛：“殿下非天人也，是天帝也。”高湛回言：“卿非世人也，是世神也。”当皇帝后，高湛“须臾之间，不得不与士开相见。”和士开谏劝说高湛：“自古帝王，尽为灰土，尧舜贤君，粲纣昏君，死后又有何分别！陛下应该珍惜少壮之年，横行玩乐，一日快活敌千年。国事尽可吩咐大臣，何必自己劳心费神！”高湛大悦，从此以后，三四天才上朝摆摆样子，只是签一个字，“略无言，顺臾罢入”，返回后宫继续玩乐。和士开“奸谄日至，宠爱弥隆，前后赏赐，不可胜记”，并通于高湛的皇后胡氏。

　　太原王高绍德，是文宣帝高洋第二子。武成帝强乱于高绍德之母李后，骂高绍德：“你父打我时，竟不来救！”并在李后面前用刀环击打并杀害高绍德，亲自把他埋在游豫园。

　　高澄的长子河南王高孝瑜因谏劝胡皇后不应该和做臣子的和士开握槊，又言赵郡王高叡之父高琛死于犯罪，不应太亲近他。和士开、高叡便对其加以谗毁。高湛大怒，在一次酒席上命高孝瑜饮酒三十七大杯，又让人在高孝瑜回家的路上毒杀他。高孝瑜烦热躁闷，难受至极，投水而死。

　　高孝瑜的三弟河间王高孝琬是高澄嫡子，听说大哥被毒死，恨得扎草人射箭，以泄心中怨愤。和士开听说后，又对高湛说：“高孝琬把草人当成您来射！”高湛命人鞠讯，高孝琬一个失宠的姫妾又诬称：“孝琬画陛下图形夜哭切齿。”其实，那幅图象是河间王生父高澄，儿子忆父，每每对之流泪。高湛怒极，把高孝琬抓进宫中，派卫士用鞭把击打高孝琬。后来又用亲自杀死高孝琬。

　　河清三年(564年)七月，由于出现“白虹贯日”、“赤星见”的天文星象，高湛认为不祥，想杀高演的太子、时为乐陵王的高百年以压制镇服灾祸。当时，有个叫贾德胄的博陵人教高百年书法，高百年曾描写过数个“敕”字，贾德胄秘密向高湛报告此事。因“敕”字有皇帝命令的意思，高湛抓住这个借口，传召侄子入宫，虐杀高百年。

　　河清四年(565年)，高湛二十七岁时，有彗星出现，太史奏称是“除旧布新之象，当有易主”，即该有新皇帝出现。高湛为了应天象，就传位给自己的太子高纬，自称太上皇帝，军国大事咸以奏闻，改元天统。

　　天统四年(568年)十二月辛未(569年1月13日)，高湛死于邺宫乾寿堂，时年三十二，谥曰武成皇帝，庙号世祖，葬于永平陵。

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